Особые условия Эликвис таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг №60
Побочное действие Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов получавших апиксабан в дозе -2,5 мг 2 раза в день. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как, органическое поражение связанное с кровотечением. .Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.
Далее под частотой побочных реакций понимается: часто - ≥1/100, <1/10, нечасто -≥1/1000, <1/100, редко->1/10000, <1/1000.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (в том числе послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований); нечасто - тромбоцитопения (в том числе снижение количества тромбоцитов).
Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.
Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в ткани глазного яблока (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечение (в том числе гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто - артериальная гипотензия (в том числе гипотензия во время процедуры).
Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; редко - кровохарканье.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение (в том числе рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко - ректальное кровотечение, кровотечение из десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности трансаминаз (в том числе повышение активности аланинаминотрансферазы), повышение активности аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - мышечное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия (в том числе соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).
Прочие: часто - закрытая травма; нечасто - кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в том числе гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в том числе гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг, 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения Сmax - в 1,6 раза. Коррекции дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Препараты, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин, как ожидается, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений Cmax - в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и Сmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза, соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови. Однако на фоне такого сочетания не наблюдалось влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, связанную с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, и клинически значимого удлинения времени кровотечения.
Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется.
Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и Сmax апиксабана приблизительно на 54 % и 42 %, соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП
После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг, 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз в сутки) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз в сутки) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в том числе, с ацетилсалициловой кислотой), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.
Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например, фондапаринукс), прямые ингибиторы тромбина II (например, дезирудин), тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие антикоагулянты для приема внутрь. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости венозного или артериального катетера.
Комбинирование с другими лекарственными средствами
Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и Сmax апиксабана на 15% и 18%, соответственно, по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на, значения AUC или Сmax апиксабана.
Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4/ (ингибирующая концентрация (IC50) >45 мкмоль/л), однако было обнаружено слабое подавление активности изофермента CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей максимальную концентрацию препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.
В исследованиях у здоровых добровольцев, апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.
Передозировка Антидот не известен. При передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался пероралыю здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сутки в течение от 3 до 7 дней (25 мг, 2 раза в сутки, в течение 7 дней или 50 мг, 1 раз в сутки, в течение 3 дней), что в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека; клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.
В случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля.
Особые указания Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Эликвис®, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием препарата Эликвис® следует отменить.
При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.
Выполнение спиналыюй, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих Эликвис®
При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболии, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 часов до введенияпервой дозы препарата Эликвис®. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности/онемения или слабости нижних конечностей, нарушения функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в том числе с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.