Фармакологические свойства:
Полностью гуманизированное моноклональное антитело [изотип иммуноглобулинов G1 (IgG1)], мишенью которого является фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9). Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.
Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.
PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хc-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая, таким образом, концентрации Хc-ЛПНП в крови.
Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и ЛППП. Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует их уменьшение в аполипопротеине В (Апо В), холестерине липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хc-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов а (ЛП(а)), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.
В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.
Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 недель 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемией, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151.5 мг/дл. На второй неделе лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62.5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8.8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й неделе лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72.4%.
Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в начале и при прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие Апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В исследованиях in vitro алирокумаб не индуцировал антитело-зависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплемент-зависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.
Фармакокинетика
После п/к введения в дозе 50-300 мг среднее время достижения Cmax алирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней. Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.
Незначительно большее (2.1-2.7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба, наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 мг до 150 мг 1 раз в 2 недели.
Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с двукратным коэффициентом накопления.
После в/в введения Vd алирокумаба составлял 0.04-0.05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом, в системе кровообращения.
Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей средний Т1/2 алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии подкожно в дозах 75 мг 1 раз в 2 недели или 150 мг 1 раз в 2 недели. При одновременном применении со статинами средний Т1/2 алирокумаба составлял 12 дней.
Показания к применению:
Для длительного лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете, для снижения концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс, Хс-ЛПнеВП, аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов и ЛП(а) и повышения концентраций Хс-ЛПВП и Апо А-1.
Применяют в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липид-модифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;
Применяют в качестве монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липид-модифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к алирокумабу или какому-либо вспомогательному веществу препарата.
— Беременность (эффективность и безопасность не установлены).
— Период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).
— Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
— Почечная недостаточность тяжелой степени.
— Печеночная недостаточность тяжелой степени.
Беременность и лактация:
Беременность
Отсутствуют данные по применению препарата Пралуэнт у беременных женщин.
Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.
Во время беременности применение препарата Пралуэнт не рекомендуется.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.
В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в том числе иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у человека, применение препарата Пралуэнт у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата Пралуэнт в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Влияние алирокумаба на другие лекарственные средства
Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких- либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты.
В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома Р450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp) и ОАТР (белок транспортер органических анионов).
Влияние других лекарственных средств на алирокумаб
Статины и другая липид-модифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность действия препарата при применении алирокумаба 1 раз в 2 недели.
Способ применения и дозы:
Начальная доза препарата Пралуэнт составляет 75 мг, которую вводят подкожно 1 раз в 2 недели. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации ХС-ЛПНП (> 60 %), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят подкожно 1 раз в 2 недели.
Дозу препарата Пралуэнт следует подбирать индивидуально на основании таких параметров как исходные значения ХС-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4 недели после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы.
В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию, как можно скорее, и затем продолжить лечение через 2 недели со дня пропущенной дозы.
Особые группы пациентов
Дети Безопасность и эффективность применения препарата Пралуэнт у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется (см. раздел «Особые указания)».
Печеночная недостаточность У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные по применению препарата Пралуэнт у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены.
Масса тела Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациентов.
Правила введения препарата
Препарат Пралуэнт применяют в виде подкожных инъекций, проводимых в области бедра, живота или плеча, с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца.
Рекомендуется менять места инъекций при проведении каждой инъекции.
Препарат Пралуэнт не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции.
Не следует вводить препарат Пралуэнт в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.
Особые указания:
Аллергические реакции
В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакциях, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение препаратом Пралуэнт должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.
Влияние на фертильность
Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.
Пожилые пациенты
Данные о применении алирокумаба у пациентов старше 75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥ 65 лет, и 241 пациент (7,2 %), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥ 75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности препарата Пралуэнт с увеличением возраста не наблюдалось.
Почечная недостаточность
В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «С осторожностью»).
Печеночная недостаточность
Исследований алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. раздел «С осторожностью»).
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Побочные действия:
Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, и которые получали алирокумаб в дозе 75 мг или 150 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в 2 недели с продолжительностью лечения до 18 месяцев (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 недель, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 недель). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования фазы II и 5 исследований фазы III (все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины), и 5 контролируемых эзетимибом исследований фазы III (в 3-х из которых пациенты одновременно принимали статины).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 1 % пациентов, получавших препарат Пралуэнт) были реакции в месте введения препарата, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были реакции в месте введения препарата.
Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 недели и 150 мг 1 раз в 2 недели), использованными в программе клинических исследований фазы III.
В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавшие препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥ 65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавшие препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось достоверных различий по безопасности и эффективности препарата по мере увеличения возраста пациентов.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Пралуэнт в объединенных контролируемых исследованиях
Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой, классификация которой рекомендована Всемирной Организацией Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: гиперчувствительность, аллергический васкулит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожный зуд.
Редко: крапивница, монетовидная экзема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции в месте введения препарата
Реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6,1 % пациентов, получавших лечение алирокумабом, по сравнению с 4,1 % в контрольной группе. Большинство реакций в месте введения препарата были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития реакций в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2 % в группе алирокумаба по сравнению с 0,3 % в контрольной группе).
Генерализованные аллергические реакции
Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом, с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит.
Значения ХС-ЛПНП < 25 мг/дл
В объединенных контролируемых исследованиях у 796 пациентов из 3340 пациентов (23,8 %), получавших лечение препаратом Пралуэнт, отмечались два последовательно полученных значения концентрации ХС-ЛПНП в крови < 25 мг/дл, включая 288 пациентов (8,6 %) с двумя последовательно полученными значениями концентрации ХС-ЛПНП < 15 мг/дл.
Эти случаи, главным образом, наблюдались, когда пациенты начинали и продолжали лечение препаратом Пралуэнт в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели, независимо от исходных значений концентрации ХС-ЛПНП в крови или реакции на лечение.
Не было выявлено нежелательных реакций, связанных с этими значениями концентрации ХС-ЛПНП в крови.
Сердечно-сосудистые осложнения
В настоящее время продолжается исследование сердечно-сосудистых исходов, в котором главной конечной точкой являются подтвержденные экспертизой большие нежелательные сердечно-сосудистые осложнения (БНССО), такие как коронарная смерть, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации.
При запланированном анализе объединенных исследований фазы III у 110 пациентов (3,5 %) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3 %) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые осложнения, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ишемической болезнью сердца, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности и реваскуляризация. Подтвержденные БНССО наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6 %) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).
При запланированном окончательном анализе клинического исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые осложнения, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 43 из 788 пациентов (5,1 %) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССО наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7 %) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3 %) в группе плацебо. Отношения рисков (ОР) рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых осложнений отношения рисков = 0,91 (95% ДИ, 0,62-1,34); для БНССО отношения рисков = 0,52 (95% ДИ, 0,31-0,90).
Смертность от всех причин
В клинических исследованиях фазы III смертность от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые осложнения.
Иммуногенность/антитела к алирокумабу
Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследованиях фазы III у 4,8 % пациентов, получавших лечение алирокумабом, отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 0,6 % в контрольной группе (плацебо и эзетимиб). У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА с низкими титрами без нейтрализующей активности. По сравнению с пациентами, которые были АА-негативными, пациенты с АА-позитивным статусом не продемонстрировали различий в системной экспозиции алирокумаба, эффективности или безопасности, за исключением более высокой частоты развития реакций в месте введения препарата. Только у 1,2% пациентов в группе алирокумаба были выявлены нейтрализующие антитела. Большинство этих пациентов имело только один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител; 10 пациентов (0,3%) имели два или более положительных результата анализа на наличие нейтрализующих антител. Данные у этих пациентов не подтверждают корреляции между наличием нейтрализующих антител и эффективностью в отношении снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови и безопасностью.
Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть некорректным.
Передозировка:
В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 недели.
