Торговое название препарата: Бозулиф (Bosulif)
Международное непатентованное наименование: Бозутиниб (Busutinib)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Действующее вещество: Бозутиниб (Busutinib)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Состав:
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| Бозутиниб | 100 мг |
| | 500 мг |
| (в виде бозутиниба моногидрата 103,40 и 516,98 мг соответственно) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ — 27,83/39,17 мг; кроскармеллоза натрия — 5,8/28,99 мг, полоксамер 188 — 4,35/21,74 мг; повидон — 2,9/14,49 мг; магния стеарат — 0,72/3,63 мг | |
| оболочка пленочная, для дозировки 100 мг: Опадрай II желтый 85F12390 (поливиниловый спирт — 40,00%, титана диоксид — 22,47%, макрогол — 20,2%, тальк — 14,8%, краситель железа оксид желтый — 2,03%) — 4,35 мг | |
| оболочка пленочная, для дозировки 500 мг: Опадрай II красный 85F15642 (поливиниловый спирт — 40,00%, титана диоксид — 20,60%, макрогол — 20,2%, тальк — 14,8%, краситель железа оксид красный — 4,40%) — 21,75 мг | |
Фармакологические свойства:
Препарат принадлежит к классу ингибиторов киназ. Действующее вещество Бозулифа ингибирует патологическую киназу Bcr-Abl, обусловливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что Бозулиф связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hck. Помимо этого, обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF) и c-Kit.
В исследованиях in vitro босутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, босутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм Вer-Аbl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии босутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у «голых» мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы Вer-Аbl. Босутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В, киназы семейства ErbB, киназы семейства Axl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного приема босутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения Cmax составляла 6 ч. Средние значения Cmax в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и Cmax босутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения Cmax босутиниба в 1.8 раза и AUC босутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток босутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения Cmax составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3650 нг×ч/мл.
Растворимость босутиниба в воде in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия босутиниба (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Распределение
После однократного приема босутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний видимый объем распределения препарата составлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении босутиниба в экстравазальные ткани. Босутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94%); данный показатель не зависел от концентрации препарата.
Метаболизм
8 исследованиях in vitro и in vivo было показано, что босутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема босутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) босутиниб; в меньших количествах присутствовал босутиниба N-оксид (Мб). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита — 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности босутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях босутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме босутиниба, является CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме босутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать босутиниб с образованием его N-оксида.
Выведение
При приеме босутиниба однократно, внутрь, в виде таблеток в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) — 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [14С] босутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого препарата. Основной путь выведения — через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизментного босутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.
Показания к применению:
Лечение хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (XMЛ Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ.
Противопоказания:
гиперчувствительность к босутинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью
Следует с осторожностью применять босутиниб одновременно со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина (P-gp), ингибиторами протонной помпы (ИПП).
Следует соблюдать осторожность при применении босутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), а также у пациентов с нарушением функции ЖКТ(недавние состояния или острые).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Соблюдать осторожность при применении у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или др.
С осторожностью применять препарат одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.
Избегать одновременного применения Бозулифа с мощными ингибиторами изофермента CYP3A СУМЗА (например, ритонавиром, индинавиром, боцепревиром, нелфинавиром, саквинавиром, телапревиром, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром/ритонавиром, эритромицином, дилтиаземом, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, ципрофлоксацином, кризотинибом, фосампренавиром), поскольку это может приводить к повышению концентрации действующего вещества Бозулифа в плазме крови.
Способ применения и дозы:
Рекомендуемая доза Бозулифа — 500 мг внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности препарата.
В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.
Повышение дозы
Доза Бозулифа может быть повышена до 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых не достигнут полный гематологический ответ через 8 недель терапии или не достигнут полный цитогенетический ответ через 12 недель терапии, а также у которых не отмечается тяжелых (>3 степени) нежелательных реакций.
Особые указания:
Пациенты, у которых на фоне приема Бозулифа отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.
Побочные действия:
Со стороны ССС: часто — перикардиальный выпот, гипертензия*; нечасто — перикардит.
Со стороны органа слуха: часто — звон в ушах.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; часто — гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечасто — острый панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечасто — повреждение клеток печени.
Со стороны органов кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения; нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность, аллергические реакции на компоненты Бозулифа; нечасто — анафилактический шок.
Передозировка:
Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщений о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало. При передозировке бозутиниба необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей поддерживающей терапии.
Срок годности: 2 года.
