Торговое название препарата: Зелбораф (Zelboraf)
Международное непатентованное наименование: Вемурафениб (Vemurafenib)
Действующее вещество: вемурафениб
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство — ингибитор протеинкиназы
Условия отпуска из аптек: по рецепту
Форма выпуска и состав
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета, овальные, двояковыпуклые; на одной стороне таблетки гравировка "VEM".
Состав 1 таб.: вемурафениб* 240 мг
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, кроскармеллоза натрия, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный (Е172).
Фармакологические свойства:
Противоопухолевый препарат. Вемурафениб является ингибитором серин-треонин-киназы, кодируемой геном BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста. Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600. Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC50 в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкмоль соответственно. Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17.8% и 17.9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17.8% в общей популяции).
Показания к применению:
Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.
Противопоказания:
Почечная недостаточность тяжелой степени; тяжелая степень печеночной недостаточности; не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния); синдром удлиненного интервала QT; корригированный интервал QT (QTc) >500 мс до начала терапии; прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены); повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе. С осторожностью следует назначать препарат при одновременном применении варфарина, мощных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP1A2, лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Зелбораф следует проводить под наблюдением онколога. Перед применением препарата Зелбораф следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Рекомендуемая доза препарата Зелбораф составляет 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Зелбораф можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф следует приостановить или прекратить. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза/сут, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует. В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно. При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с ЧСС (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф. Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза/сут. При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.
Побочное действие:
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%). Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении препарата Зелбораф были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.
Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия, периферическая невропатия; часто — паралич лицевого нерва, головокружение.
Со стороны органа зрения: часто — увеит (включая ирит); нечасто — окклюзия вен сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — васкулит.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — снижение аппетита, диарея, рвота, тошнота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 1.2% случаев 3 или 4 степени тяжести); часто — повышение активности АЛТ, ЩФ, повышение концентрации билирубина; нечасто — повышение активности ACT.
Аллергические реакции: при применении препарата Зелбораф сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф следует прекратить.
Прочие: очень часто — утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома Р450 (CYP). Результаты исследования лекарственного взаимодействия in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом, не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом увеличивает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) в среднем в 2.6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал AUClast и AUCinf тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, в 4.2 и 4.7 раз соответственно. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6. В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении Css 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении. Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг MHO в случае применения вемурафениба в сочетании с варфарином. В ходе исследовании in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних. Во избежание взаимодействия с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней. Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно. Нельзя исключить, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гликопротеина) было выявлено, что при применении вемурафениба в многократных пероральных дозах (960 мг 2 раза/сут) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUClast) и Cmax дигоксина в 1.8 и 1.5 раз соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-гликопротеина. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно. Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют. Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб. В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира). Следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба. В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-гликопротеина и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб). Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют. Лучевая терапия. У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии. В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сут (гипофракционный режим).
Срок годности: 3 года
