Паклитаксел конц. д/инф. 6 мг/мл фл. 16,7 мл №1 Ebewe Pharma Ges mbH Nfg KG (Австрия)

1 мл препарата содержит:

Действующее вещество:

Паклитаксел — 6,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Макрогола глицерилрицинолеат (касторовое масло полиоксиэтилированное) — 522,396 мг, этанол безводный — 401,664 мг.

Рак яичников:

-        терапия первой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии;

-        терапия второй линии у пациентов с распространенным метастатическим раком яичников.

Рак молочной железы:

-        адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

-        терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;

-        терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER2;

-        терапия второй линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ):

-        терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК), обусловленная СПИДом:

-        терапия второй линии.

Внутривенно (в/в).

Для предупреждения развития тяжелых реакций гиперчувствительности перед введением паклитаксела всем пациентам должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов H₂‑гистаминовых рецепторов, например по следующей схеме:

* У пациентов с саркомой Капоши — от 8 до 20 мг.

** Или эквивалентная доза других антигистаминных препаратов.

Паклитаксел может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбираются индивидуально.

Правила приготовления раствора для инфузий

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел‑Эбеве следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ), например, из стекла, полипропилена или полиолефина.

Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 мг/мл до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы‑носителя.

При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром с размером пор не более 0,22 мкм.

Правила и сроки хранения приготовленного раствора указаны в разделе «Особые указания».

Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерной тряски, вибраций и взбалтывания. Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и, при обнаружении осадка, прекращать инфузию.

Химиотерапия первой линии рака яичников

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином в одном из следующих режимов дозирования:

-        паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовой в/в инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела;

-        паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24‑часовой в/в инфузии, после чего вводится цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела.

Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий.

Интервалы между курсами — 3 недели.

Адъювантная химиотерапия РМЖ

Паклитаксел назначают после стандартного комбинированного лечения.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовой в/в инфузии.

4 курса с интервалами между курсами 3 недели.

Химиотерапия первой линии РМЖ

Монотерапия: паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами — 3 недели.

В случае комбинированного применения с доксорубицином (в дозе 50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами — 3 недели.

В случае комбинированного применения с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий. Интервал между курсами — 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предшествующие дозы трастузумаба хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии РМЖ

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия распространенного НМРЛ

Комбинированная терапия:

-        паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий, после чего вводится цисплатин в дозе 80 мг/м². Интервалы между курсами — 3 недели

или

-        паклитаксел вводится в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24‑часовых в/в инфузий, после чего вводится препарат платины. Интервалы между курсами — 3 недели.

Монотерапия: 175–225 мг/м² поверхности тела в виде 3‑часовой внутривенной инфузии. Интервалы между курсами — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши (СК), обусловленной СПИДом

Терапия второй линии

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий, каждые 3 недели или в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем 3‑часовых в/в инфузий, каждые 2 недели.

В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:

-        снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;

-        применение паклитаксела только при содержании нейтрофилов не менее 1,0 × 10⁹/л, тромбоцитов — не менее 75 × 10⁹/л);

-        при тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л на протяжении 7 суток и более) или тяжелой периферической нейропатии — уменьшение дозы паклитаксела на 25% при последующих курсах терапии;

-        при необходимости — назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г‑КСФ).

Последующие дозы паклитаксела подбираются индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения паклитакселом назначаются только после восстановления количества нейтрофилов до количества не менее 1,5 × 10⁹/л (не менее 1,0 × 10⁹/л у пациентов с СК, обусловленной СПИДом), а тромбоцитов — не менее 100 × 10⁹/л (не менее 75 × 10⁹/л у пациентов с СК, обусловленной СПИДом).

Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения с количеством нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л на протяжении 7 суток и более или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы препарата следует уменьшить на 20% (на 25% в случае СК, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Особые категории пациентов

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с ней повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III–IV степени) рекомендуется коррекция дозы паклитаксела.

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени

* Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

ВГН — верхняя граница нормы.

Применение препарата Паклитаксела‑Эбеве должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Паклитаксел‑Эбеве может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. Перед введением паклитаксела должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H₂‑гистаминовых рецепторов. Если Паклитаксел‑Эбеве применяется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Реакции гиперчувствительности

Так как на фоне применения паклитаксела возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности, необходимо наличие соответствующего оснащения и препаратов для проведения поддерживающей терапии. С целью профилактики их развития перед применением препарата следует проводить соответствующую премедикацию (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тяжелые реакции гиперчувствительности могут проявляться такими симптомами, как одышка, снижение АД, ангионевротический отек, генерализованная крапивница. Их развитие отмечается менее чем у 1% пациентов, предположительно, их основным медиатором является гистамин. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузия паклитаксела должна быть немедленно прекращена, следует проводить симптоматическое лечение. Продолжать терапию препаратом не следует.

Реакции в месте введения

Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24‑часовой инфузии чем при 3‑часовой инфузии. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7–10 дней после нее.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м² поверхности тела и паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела в виде 3‑часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела в виде 24‑часовой инфузии, то есть длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза.

У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степей, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.

У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении паклитаксела в комбинации с цисплатином по сравнению с монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции.

У пациентов с иммуносупрессией, пациентов с ВИЧ‑инфекцией и пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10⁹/л отмечалось по меньшей мере раз за все время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50 × 10⁹/л.

Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.

При применении паклитаксела необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат больным с содержанием нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л и менее 1,0 × 10⁹/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л (75 × 10⁹/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

При развитии тяжелой нейтропении (менее 0,5 × 10⁹/л) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения паклитакселом при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25%).

Угнетение кроветворения и печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью увеличивается риск развития тяжелой (III–IV степени) миелосупрессии. Не существует доказательств увеличения гематотоксичности препарата у пациентов с печеночной недостаточностью минимальной выраженности при инфузии паклитаксела в течение 3 ч. При увеличении времени инфузии и наличии умеренной или тяжелой печеночной недостаточности риск развития тяжелой миелосупрессии возрастает. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелым холестазом отсутствуют. Не следует вводить паклитаксел пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Сообщалось о редких случаях развития тяжелых нарушений внутрисердечной проводимости на фоне монотерапии паклитакселом. В случае их развития необходимо проводить коррекцию этих осложнений, тщательно контролировать показатели сердечной деятельности. На фоне введения препарата могут возникать снижение или повышение АД, брадикардия, как правило, бессимптомные и не требующие лечения. Снижение АД и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3‑х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений реполяризации, таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях лечение паклитакселом следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контролировать основные показатели жизнедеятельности организма, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Развитие тяжелых нарушений чаще наблюдалось у пациентов с НМРЛ, по сравнению с пациентами с диагнозом рака молочной железы или яичников.

Особенно тщательно следует контролировать состояние сердечной деятельности у пациентов, получающих терапию паклитакселом в сочетании с доксорубицином или трастузумабом по поводу метастатического РМЖ. Следует оценить исходные показатели электрокардиограммы, эхокардиограммы и/или сцинтиграфии миокарда, а также данные физикального осмотра и анамнез пациента. В процессе терапии состояние сердца следует оценивать каждые 3 месяца. В случае выявления нарушения функционального состояния миокарда, в том числе бессимптомного, следует тщательно оценить соотношение польза/риск проведения дальнейшей терапии, учитывая риск развития необратимого повреждения миокарда. В случае продолжения лечения состояние миокарда необходимо контролировать каждые 1–2 курса.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. Развитие периферической нейропатии часто наблюдается на фоне применения паклитаксела, однако развитие тяжелой нейропатии отмечается редко. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. В случае развития тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы препарата на 20% (на 25% при лечении пациентов с СК, обусловленной СПИДом). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии паклитакселом. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения паклитаксела. У пациентов с НМРЛ и раком яичников, получающих паклитаксел в первой линии терапии в виде 3‑часовой инфузии с последующим введением цисплатина, развитие симптомов тяжелой нейротоксичности отмечается чаще по сравнению с монотерапией паклитакселом или циклофосфамидом в сочетании с цисплатином.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принимать во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате Паклитаксел‑Эбеве.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24‑часовой инфузии, чем при 3‑часовой. Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих паклитаксел в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита на фоне применения паклитаксела у пациентов, не получавших антибиотикотерапию. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с тяжелой или персистирующей диареей, возникающей на фоне или вскоре после применения препарата.

У пациентов с СК сообщалось о редких случаях развития тяжелого мукозита. В этих случаях необходимо снижение дозы препарата на 25%.

Лучевая терапия

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Меры предосторожности при хранении, разведении и применении препарата

При работе с препаратом Паклитаксел‑Эбеве необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности, пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При вдыхании паров или распыленных растворов паклитаксела сообщалось о возникновении одышки, боли в груди, ощущения жжения в горле, тошноты. При попадании паклитаксела на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Препарат нельзя замораживать, поскольку при этом в нем может образовываться осадок. Такой осадок обычно растворяется при нагреве флакона до комнатной температуры (25 °C). Если же раствор в ранее замороженном флаконе остается мутным или в нем присутствует нерастворимый осадок, препарат применять нельзя, такой флакон должен быть уничтожен.

После вскрытия флакона до разведения препарат Паклитаксел‑Эбеве сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 28 дней в случае хранения при температуре 25 °C и хранении в защищенном от света месте.

После разведения препарат Паклитаксел‑Эбеве, разведенный в 5% растворе глюкозы или 5% растворе глюкозы в растворе Рингера, сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 7 дней в случае хранения при температуре от 5 °C до 25 °C, 14 дней — при разведении в 0,9% растворе натрия хлорида. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется сразу после приготовления, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых асептических условиях.

Следует избегать случайного внутриартериального введения препарата, так как в исследованиях на животных было показано, что в этих случаях возможно развитие тяжелых реакций со стороны перфузируемых тканей.

Вакцинация

При совместном применении препарата Паклитаксел‑Эбеве и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения препарата Паклитаксел‑Эбеве. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел‑Эбеве, может привести к развитию тяжелых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен.

Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.

Фертильность

Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения препарата Паклитаксел‑Эбеве, пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии препаратом Паклитаксел‑Эбеве и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые применялись для приготовления раствора для инфузий и введения препарата Паклитаксел‑Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Паклитаксел‑Эбеве содержит этанол (0,4 г в 1 мл), кроме того, на фоне применения препарата возможно проявление таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, сонливость, поэтому после применения препарата следует воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности. Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата также может снижать способность к концентрации внимания.