Латуда табл. п/п/о 40 мг №28 Бушу Фармасьютикалс Лтд. (Япония)

Состав Латуда таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг №28

Торговое наименование: Латуда ®
Международное непатентованное наименование (МНН): луразидон

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:
1 таблетка 20 мг содержит:
Активное вещество: луразидона гидрохлорид 20 мг;
Вспомогательные вещества: ядро - маннитол 35,5 мг, крахмал прежелатинизированный 20 мг. кроскармеллоза натрия 1 мг, гипромеллоза 2910 2,5 мг, магния стеарат 1 мг; пле­ночная оболочка - Опадрай® белый* 1,638 мг, воск карнаубский 0,01 мг.
1 таблетка 40 мг содержит:
Активное вещество: луразидона гидрохлорид 40 мг;
Вспомогательные вещества: ядро - маннитол 71 мг, крахмал прежелатинизированный 40 мг, кроскармеллоза натрия 2 мг, гипромеллоза 2910 5 мг, магния стеарат 2 мг; пленоч­ная оболочка - Опадрай® белый* 2,6 мг, воск карнаубский 0,01 мг.
1 таблетка 80 мг содержит:
Активное вещество: луразидона гидрохлорид 80 мг;
Вспомогательные вещества: ядро - маннитол 142 мг, крахмал прежелатинизированный 80 мг, кроскармеллоза натрия 4 мг, гипромеллоза 2910 10 мг, магния стеарат 4 мг; пле­ночная оболочка - Опадрай® белый* 4,128 мг. краситель железа оксид желтый 0.08 мг, ин-дигокармин лак алюминиевый 0,11 мг, воск карнаубский 0,01 мг.
*Опадрай* белый (для таблеток всех дозировок) содержит: гипромеллоза 2910 65 %, титана диоксид 20 %, макрогол-8000 15 %.

Описание
Таблетки 20 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «L 20» на одной стороне.
Таблетки 40 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с гравировкой «L 40» на одной стороне.
Таблетки 80 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цве­та, с гравировкой «L 80» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: антипсихотическое средство (нейролептик)
Код ATX: N05AE05


Фармакологические свойства
Механизм действия
Луразидон - это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, об­ладающий высоким сродством к D2-дофаминовым и 5НТ2A- и 5HT7 серотониновым ре­цепторам (Кi = 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно). Луразидон также блокирует α2c- и α2а-адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частич­ным агонизмом к 5НТ1А-серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Лу­разидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами. Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона, ID-14283, такой же, как и у луразидона.
По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания 11С-раклоприда, лиганда D2/D3 рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.


Фармакодинамика
В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в до­зах от 40 до 160 мг.
Клинические данные
Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых, двойных-слепых 6-недельных КИ, у пациен­тов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических рас­стройств, IV редакции (РДСПР-IV). Дозы луразидона, различные в пяти КИ, составляли от 40 до 160 мг один раз в день. В ходе краткосрочных КИ основной показатель эффективно­сти определялся как среднее изменение суммы баллов к 6 неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (ШПНС, валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии). Луразидон продемонстрировал боль­шую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований 3 фазы.
Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4 день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эф­фективности - показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболева­ния (ШОKB-T). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение > 30% относительно исходного значения по сумме баллов ШПНС). В краткосрочных исследованиях не было выявлено стойкой зависимости эффекта от дозы.
Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг один раз в день проде­монстрирована в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг раз в день). Лурази­дон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по влиянию на длительность ремиссии шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось относительно боль­шее увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного значения (среднее (стандартное отклонение): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м , соответственно) по сравнению с кветиапином XR (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м , соответственно). В целом, луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.
В ходе долгосрочного исследования безопасности клинически стабильные пациенты по­лучали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследо­вании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значи­мой, но не достигла таковой.
В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжительность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купи­рования острых приступов и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи лу­разидона, пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения прие­ма луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении.
Первичный анализ дли­тельности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших лурази­дон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (р=0,039). Оценка вероятности рециди­ва на 28 неделе по методу Каплана-Майера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% - в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28 неделе составила 58,2% для пациентов группы луразидона и 69,9% для пациентов группы плацебо (р=0,072).

Фармакокинетика
Всасывание
Время достижения максимальной концентрации (Стах) в крови составляет от 1 до 3 часов. После приема луразидона с пищей средняя Стах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивались в 2-3 и 1,5-2 раза, соответственно, по сравнению со значени­ями после приема луразидона натощак.
Распределение
После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объем распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99 %) связывается белками плазмы кро­ви.
Метаболизм
Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы цитохрома Р450 (CYP) ЗА4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.
Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов ID—14283, ID—14326, ID-20219 и ID-20220 приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы, соответственно.
Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4.
Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метабо­лита ID—14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.
В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изофер-ментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6hCYP2E1.
В исследованиях in vitro луразидон не показал прямого или слабого ингибирующего эф­фекта (прямого или зависимого от времени, 1С>5,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основа­нии этих данных не ожидается влияния луразидона на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, см. раздел «Взаимо­действие с другими лекарственными средствами».
В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюк-сных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транс­портных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ.
Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором Р-гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Лу­разидон не оказывает клинически значимого ингибиторного эффекта на ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, транспортеры органических катионов второго типов (ОСТ2), транспортеры ор­ганических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТЗ), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).
Выведение
Период полувыведения составляет около 20-40 часов. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67 % препарата выводится кишечником и около 19% - почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие мини­мальной почечной экскреции исходного соединения.
Линейность/Нелинейность
Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация луразидона достигается в тече­ние 7 дней с момента начала терапии.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожгтого возраста
Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (> 65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев бо­лее молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или пе­чени.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по клас­сификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза, соответственно.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,9 и 2,0 раза, соответственно. Нет клинических данных о примене­нии луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин).

Показания к применению Латуда таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг №28

Для лечения шизофрении у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

Способ применения и дозы Латуда таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг №28

Для приема внутрь.
Препарат Латуда в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, принимают внутрь один раз в день во время еды. Ожидаемая экспозиция луразидона при приеме натощак значительно ниже по сравнению с экспозицией при приеме во время еды (см. раздел «Фармако-кинетика»).
Таблетки препарата Латуда рекомендуется проглатывать целиком для маскировки горь­кого вкуса. Таблетки следует принимать каждый день в одно и то же время для соблюде­ния режима терапии.
Рекомендованная начальная доза луразидона гидрохлорида составляет 40 мг один раз в день. Титрования дозы не требуется. Эффект достигается в диапазоне доз от 40 до 160 мг в сутки. Доза луразидона может быть увеличена по решению врача на основании клини­ческого ответа. Максимальная суточная доза не должна превышать 160 мг. Пациенты, по­лучающие суточную дозу выше 120 мг луразидона гидрохлорида, которые прервали лече­ние более чем на 3 дня, должны возобновить прием, начиная со 120 мг с последующим повышением дозы препарата до оптимальной. Пациенты, получающие другие дозы, могут возобновить прием, начиная с предшествующей дозы без ее повышения.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Не требуется коррекции дозы у пациентов пожилого возраста с сохраненной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Однако, при снижении функции почек у пациен­тов пожилого возраста может потребоваться коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности (см. ниже подраздел «Пациенты с нарушением функции по­чек»).
Имеются ограниченные данные о лечении пациентов пожилого возраста высокими дозами луразидона. Сведения о применении препарата Латуда в дозе 160 мг для лечения пациен­тов пожилого возраста отсутствуют. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше высокими дозами препарата Латуда .
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы лурази­дона не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 и < 50 мл/мин), тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина > 15 и < 30 мл/мин) и пациентов с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг; максимальная доза не должна превышать 80 мг один раз в сутки. Препарат Латуда применяется у паци­ентов с терминальной почечной недостаточностью, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск осложнений. Применять препарат Латуда® у пациентов с терминальной почечной недостаточностью следует только при надлежащем клиническом контроле.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести коррекции дозы пре­парата Латуда® не требуется.
Пациентам с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степенями тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендует­ся коррекция дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг. Максимальная су­точная доза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не должна превышать 80 мг, у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не должна превышать 40 мг один раз в день.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Латуда® у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Коррекция дозы в зависимости от взаимодействия
При одновременном применении препарата Латуда с умеренными ингибиторами изо-фермента CYP3A4 рекомендованная начальная доза составляет 20 мг, максимальная су­точная доза не должна превышать 80 мг. Может потребоваться коррекция дозы при при­менении в комбинации со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В отношении одновре­менного применения с сильными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4 смотри раздел «Противопоказания».
Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами
Фармакодинамика и фармакокинетика различных антипсихотических препаратов не оди­наковы, поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при пере­воде их с одного антипсихотического препарата на другой.

Противопоказания Латуда таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг №28

- повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав»;
- одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итраконазолом, кетоко-назолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) и с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином. Зверобоем продырявленным); - возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИ­ВАНИЯ
Применение во время беременности
Данные о применении луразидона у беременных женщин ограничены (оценено менее 300 исходов беременности). Исследований на животных недостаточно для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона и плода, роды и постнатальное развитие. Потенциаль­ный риск для человека не известен.
Препарат Латуда не следует применять при беременности, за исключением случаев яв­ной необходимости.
В случае приема женщиной аптиисихотических препаратов, включая луразидон, в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения нежелатель­ных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной степени тяжести. Отмечались ажитация, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, ре­спираторные нарушения или нарушения процесса кормления. Следовательно, в подобных случаях необходимо осуществлять тщательное наблюдение за новорожденными. Период грудного вскармливания
В исследованиях на животных выявлено, что луразидон экскретируется в молоко крыс. Сведения о способности луразидона или его метаболитов проникать в грудное молоко че­ловека отсутствуют. Назначение препарата Латуда* кормящим женщинам возможно толь­ко в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциаль­ный риск осложнений для ребенка. Фертшьность
Исследования на животных показали влияние препарата на фертильность, в основном свя­занное с повышением концентрации пролактина, который не имеет отношения к репро­дуктивной функции человека.

Особые условия Латуда таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг №28

Побочное действие
Рeзюме профиля безопасности
Безопасность луразидона оценивали на фоне применения его в дозах от 20 до 160 мг в ходе КИ у пациентов с шизофренией в течение 52 недель и в пострегистрационном периоде. Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) (> 10%) были акатизия и сонливость, которые имели дозозависимый характер при приеме препарата в дозах до 120 мг в день. HP, приведенные ниже, классифицированы по классу систем органов и предпочтительной терминологии. Частота HP, приведенная в Таблице 1, определена по данным клинических исследований. Частота HP определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной ор­ганизации здравоохранения: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от >1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть определена по доступ­ным данным). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.


Передозировка
Лечение
Специфического антидота для луразидона не существует, следовательно, в случае передо­зировки необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Надле­жащее наблюдение за состоянием пациента и основными физиологическими функциями необходимо продолжать до их восстановления. Необходимо немедленно начать мониторирование сердечно-сосудистой деятельности, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. При необходимости применения антиаритмиче­ской терапии следует учитывать, что такие препараты, как дизопирамид, прокаинамид и хинидин, потенциально могут увеличивать интервал QT у пациентов с острой передози­ровкой луразидона. Альфа-блокирующее действие бретилия может суммироваться с ана­логичным действием луразидона и приводить к гипотензии.
Гипотензию и сосудистый коллапс купируют при помощи соответствующей терапии. Препараты, стимулирующие бета-адренорецепторы, могут усугублять гипотонию в усло­виях индуцированной луразидоном блокады альфа-адренорецепторов, поэтому не следует применять адреналин, донам и н и другие симпатомиметики, стимулирующие бета-адренорецепторы, в случае передозировки луразидона. При возникновении тяжелых экс­трапирамидных симптомов следует вводить антихолинергические препараты. В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если паци­ент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слаби­тельных средств.
Возможное снижение болевой чувствительности, судороги или дистония мышц головы и шеи вследствие передозировки могут создать риск аспирации при возникновении рвоты.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Фармакодинамическое взаимодействие
Так как Латуда® действует преимущественно на ЦНС, необходимо соблюдать осторож­ность при применении препарата в комбинации с другими препаратами центрального дей­ствия и с алкоголем.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Латуда с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими, как антиаритмические препараты клас­са IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), не­которыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими препаратами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохином).
армакокинетическое взаимодействие
Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не изучалось. Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидо­ном.
Способность других препаратов влиять на препарат Латуда
Фармакодинамический эффект луразидона и его активного метаболита ID-14283 опосре­дован взаимодействием с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Луразидон и его активный метаболит Ю-14283 метаболизируются главным образом с участием изо-фермента CYP3A4.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Противопоказано применение луразидона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кобицистатом, индинавиром, итра-коназолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Противопо­казания»).
Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, приводит к 9- и 6-кратному увеличению воздействия луразидона и его активного метаболита ID-14283, соответственно.
Одновременное применение луразидона с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, верапамилом) может увеличивать экспозицию луразидона. Предполагается, что, при одновременном примене­нии, умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к 2-5 кратному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4.
Одновременное применение луразидона с дилтиаземом (лекарственной формы с замед­ленным высвобождением), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, приводит к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза, соответственно (см. раз­дел «Способ применения и дозы»). Назначение дилтиазема в лекарственной форме с быстрым высвобождением может привести к более выраженному повышению экспозиции луразидона.
Индукторы изофермента CYP3A4
Противопоказано одновременное применение луразидона с сильными индукторами изо­фермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифампи-цином, Зверобоем продырявленным, см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение луразидона с сильным индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, приводит к 6-кратному снижению экспозиции луразидона. Применение луразидона в комбинации со слабыми (например, армодафинилом, ампрена-виром. апрепитантом, преднизолоном, руфинамидом) или умеренными (например, бозен-таном, эфавирензом, этравирином, модафинилом, нафциллином) индукторами изофер­мента CYP3A4, предположительно, может привести к менее, чем 2-кратному уменьше­нию экспозиции луразидона, во время применения и в течение до двух недель после прекращения приёма индукторов изофермента CYP3A4.
При совместном применении со слабыми и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 необходимо тщательно контролировать эффективность луразидона и корректи­ровать дозу в случае необходимости.
Транспортеры
Луразидон является субстратом Р-гликопротеина и BCRP (белка резистентности рака мо­лочной железы) in vitro, но значимость данного свойства in vivo не установлена. Одновре­менное применение луразидона с ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP может увели­чивать экспозицию луразидона.
Способность препарата Латуда влиять на другие препараты
Одновременный прием луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом изофер-мента CYP3A4, приводит к повышению экспозиции мидазолама менее чем в 1,5 раза. Рекомендуется надлежащее наблюдение при совместном применении луразидона и суб­стратов изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим диапазоном (напри­мер, астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила или алкалоидов спорыньи [эрготамина, дигидроэрготамина]).
Можно применять луразидон в комбинации с дигоксином (субстратом Р-гликопротеина), так как при одновременном их применении экспозиция дигоксина не увеличивалась, и только незначительно увеличивалась Стах (в 1,3 раза). Луразидон in vitro является ингиби­тором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина, поэтому нельзя исключить клиниче­скую значимость ингибирования Р-гликопротеина в кишечнике. Одновременное приме­нение субстрата Р-гликопротеина дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в крови.
Луразидон in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования BCRP в кишечнике. Одновре­менное применение луразидона с субстратами BCRP может привести к увеличению кон­центрации этих субстратов в крови.
Одновременное применение луразидона с препаратами лития показало, что литий не ока­зывает клинически значимого влияния на фармакокинетику луразидона. Таким образом, не требуется коррекции дозы луразидона при применении в комбинации с препаратами лития. Луразидон не влияет на концентрацию лития.
По данным исследований лекарственного взаимодействия, совместное применение лу­разидона и комбинированных пероральных контрацептивов, включая норгестим и этинил-эстрадиол, не привело к клинически и статистически значимому эффекту луразидона на фармакокинетику контрацептивов или на концентрацию глобулина, связывающего поло­вые гормоны. Следовательно, луразидон можно применять в комбинации с пероральными контрацептивами.


Особые указания
При лечении антипсихотическими препаратами улучшение клинического состояния паци­ента следует ожидать в сроки от нескольких дней до нескольких недель. Необходим надлежащий контроль за состоянием пациента в течение этого периода.
Суицидальные намерения
Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом. Имеются сообщения о подобных случаях в начале терапии или при замене антипсихоти­ческого препарата. Поэтому лекарственная антипсихотическая терапия должна прово­диться под тщательным медицинским наблюдением.
Болезнь Паркинсона
Следует соблюдать осторожность при применении антипсихотических препаратов у па­циентов с болезнью Паркинсона, т.к. у данной группы пациентов повышена чувствитель­ность к антипсихотическим препаратам, и повышен риск обострения симптомов паркинсонизма. Препарат Латуда можно применять у пациентов с болезнью Паркинсона только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для пациента.
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызы­вать нежелательные экстрапирамидные расстройства, включая ригидность, тремор, маскоподобное лицо, дистонию, слюнотечение, нарушение осанки и походки. По данным плацебо контролируемых КИ у взрослых пациентов с шизофренией прием луразидона со­провождался увеличением частоты развития экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо.
Поздняя дискинезия
Препараты со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов могут вызывать позд­нюю дискинезию, которая характеризуется ритмичными непроизвольными движениями, особенно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует при­нять решение о целесообразности отмены всех антипсихотических препаратов, в том чис­ле, луразидона.
Сердечно-сосудистые заболевания/удлинение интервала QT
Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с диагностиро­ванными сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом QT у бли­жайших родственников, гипокалиемией, а также при одновременном применении с дру­гими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT.
Судороги
Следует соблюдать осторожность при назначении луразидона пациентам с судорогами в анамнезе или при других состояниях, которые потенциально снижают порог судорожной активности.
Злокачественный нейролептический синдром
Сообщалось о случаях развития злокачественного нейролептического синдрома, характе­ризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушением сознания и повышением активности креатифосфокиназы в крови при применении антипсихотических препаратов, в том числе луразидона. Кроме того, возможно развитие миоглобинурии (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности. В таких случаях необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая лу­разидон.
Пожилые пациенты с деменцией
У пожилых пациентов с деменцией применение луразидона не изучалось.
Показатель общей смертности
По данным метаанализа 17 контролируемых КИ у пожилых пациентов с деменцией при лечении другими атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и квеатипин, отмечали повышение показателя общей смертности по сравнению с плацебо.
Цереброваскулярные нарушения
По данным рандомизированных плацебо-контролируемых КИ у пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, включая рисперидон, ари­пипразол и оланзапин, наблюдалось приблизительно 3-х кратное увеличение риска цереб-роваскулярных нежелательных реакций, механизм которого неизвестен. Нельзя исклю­чить повышение риска цереброваскулярных нарушений и для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Луразидон следует применять с осторожностью у пожилых пациентов с деменцией, имеющих факторы риска инсульта.
Венозная тромбоэмболия
При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тром­боэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, следует выявить все возможные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений до и во время лечения луразидоном, и предпринять профилактические меры/
Гиперпролактинeмия
Луразидон увеличивает концентрацию пролактина, так как является антагонистом D2-дофаминовых рецепторов.
Увеличение массы тела
При приеме атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется контролировать массу тела.
Гипергликемия
По данным КИ применение луразидона в редких случаях сопровождалось развитием не­желательных реакций, связанных с изменением концентрации глюкозы, например, ги­пергликемии. Рекомендуется надлежащий клинический контроль при лечении луразидо-ном пациентов с сахарным диабетом и факторами риска развития сахарного диабета.
Ортостатическая гипотензия/обморок
Возможно развитие ортостатической гипотензии из-за наличия у луразидона свойств ан­тагониста α1-адренорецепторов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за симптомами ортостатической гипотензии у пациентов с риском снижения артериального давления.
Почечная недостаточность
Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов со средней, тяжелой и терминаль­ной почечной недостаточностью. Нет данных по применению луразидона у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, поэтому луразидон можно применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск. Лечение луразидо-ном пациентов с терминальной почечной недостаточностью необходимо проводить под надлежащим контролем состояния пациента.
Печёночная недостаточность
Рекомендуется коррекция дозы луразидона у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью, см. разделы «Спо­соб применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Обязателен надлежащий контроль за со­стоянием пациента при применении луразидона у пациентов с печёночной недостаточно­стью тяжелой степени.
Взаимодействие с грейпфрутовым соком
Следует избегать употребления грейпфрутового сока при лечении луразидоном (см. раз­дел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Остатки неиспользованного препарата должны быть утилизированы в соответствии с ло­кальными требованиями.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВА­МИ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ
Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить об опасности управления транспортными средствами и работы с механизмами в тех случаях, когда нет убедитель­ных доказательств отсутствия нежелательных реакций у каждого конкретного пациента (см. раздел «Побочное действие»).