Комбоглиз Пролонг таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг №28 Бристол-Майерс Сквибб Мэнюфэкчуринг Компани (Bristol-Myers SQUIB

Комбоглиз Пролонг таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг №28
* Реальный внешний вид товара может отличаться от изображений, представленных на сайте.
Производитель: Бристол-Майерс Сквибб Мэнюфэкчуринг Компани (Bristol-Myers SQUIB
Условия хранения: до 25 C°
Срок годности: 01-12-2024
 Ближайшая дата доставки 12-12-2022

Инструкция по применению Комбоглиз Пролонг таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг №28 Бристол-Майерс Сквибб Мэнюфэкчуринг Компани (Bristol-Myers SQUIB цена

Инструкция по медицинскому применению препарата Комбоглиз Пролонг
Регистрационный номер

ЛП-002068
Форма выпуска
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 2,5 мг. По 7 таблеток в блистер из фольги алюминиевой; по 4 или по 8 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 500 мг + 5 мг. По 7 таблеток в блистер из фольги алюминиевой; по 4 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг. По 7 таблеток в блистер из фольги алюминиевой; по 4 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
ХРАНЕНИЕ
При температуре не выше 30 °С. Хранить в местах недоступных для детей.
СРОК ГОДНОСТИ
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.
НАИМЕНОВАНИЕ И ЮРИДИЧЕСКИЙ АДРЕС ДЕРЖАТЕЛЯ (ВЛАДЕЛЬЦА) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания. 2 Кингдом Стрит, Лондон W2 6BD, Великобритания. AstraZeneca UK Limited, United Kingdom. 2 Kingdom Street, London W2 6BD, United Kingdom
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ, ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА), УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА), ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, США. 4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, Индиана, 47620, США. AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA. 4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana, 47620, USA
Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя: Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз 125284 Москва, ул. Беговая д. 3, стр. 1.

Состав Комбоглиз Пролонг таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг №28


Торговое название
Комбоглиз Пролонг®
Группировочное название: метформин + саксаглиптин

Лекарственная форма
таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
СОСТАВ
Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой 1000 мг + 2,5 мг содержит:
Активные вещества: метформина гидрохлорид 1000 мг + саксаглиптин 2,5 мг
Ядро таблетки: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 1005,0 мг (1000,0 мг метформина гидрохлорида + 5,0 мг магния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 393,0 мг, магния стеарат 2,0 мг;
первый слой оболочечного покрытия (защитный): Опадрай II белый (% м/м) 130,5 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 25,00 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
второй слой оболочечного покрытия (активный): саксаглиптин 2,5 мг, Опадрай II белый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
пленочная оболочка (третий слой оболочечного покрытия (цветной)): Опадрай II жёлтый (% м/м) 48,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %, краситель оксид железа жёлтый 0,75 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*,
чернила для нанесения надписи: чернила Опакод синий** (% м/м) 0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % эстерифицированный) в этаноле 55,40 %, бутанол 15,00 %, пропиленгликоль 10,50 %, изопропанол 3,00 %, 28 % раствор аммония гидроксида 0,10 %].
Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой 500 мг + 5 мг содержит.
Активные вещества: метформина гидрохлорид 500 мг + саксаглиптин 5 мг
Ядро таблетки: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 502,5 мг (500,0 мг метформина гидрохлорида + 2,5 мг магния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 358,0 мг, гипромеллоза 2910 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102,0 мг, магния стеарат 1,0 мг;
первый слой оболочечного покрытия (защитный): Опадрай II белый (% м/м) 99,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 25,00 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*; bi второй слой оболочечного покрытия (активный): саксаглиптин 5,0 мг, Опадрай II белый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
пленочная оболочка (третий слой оболочечного покрытия (цветной)): Опадрай II желтовато-коричневый (% м/м) 33,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, макрогол 3350 20,20 %, титана диоксид 19,58 %, тальк 14,80 %, краситель оксид железа жёлтый 5,00 % и краситель оксид железа красный 0,42 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
чернила для нанесения надписи: чернила Опакод синий** (% м/м) 0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % эстерифицированный) в этаноле 55,40 %, бутанол 15,00 %, пропиленгликоль 10,50 %, изопропанол 3,00 %, 28 % раствор аммония гидроксида 0,10 %].
Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг содержит:
Активные вещества: гидрохлорид 1000 мг + саксаглиптин 5 мг Ядро таблетки: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 1005,0 мг (1000,0 мг метформина гидрохлорида + 5,0 мг магния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 393,0 мг, магния стеарат 2,0 мг;
первый слой оболочечного покрытия (защитный): Опадрай II белый (% м/м) 130,5 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 25,00 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
второй слой оболочечного покрытия (активный ): саксаглиптин 5,0 мг, Опадрай II белый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
пленочная оболочка (третий слой оболочечного покрытия (цветной)): Опадрай II розовый (% м/м) 48,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %, краситель оксид железа красный 0,75 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*;
чернила для нанесения надписи: чернила Опакод синий** (% м/м) 0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % эстерифицированный) в этаноле 55,40 %, бутанол 15,00 %, пропиленгликоль 10,50 %, изопропанол 3,00 %, 28 % раствор аммония гидроксида 0,10 %].
*В случае необходимости для доведения рН может использоваться 1 М раствор натрия гидроксида.
**При необходимости спирт изопропанол добавляют к чернилам во время процесса нанесения надписи. Следовые количества индигокармина алюминиевого лака и шеллака остаются на таблетках при нанесении надписи. Растворители, входящие в состав чернил, удаляются в процессе производства во время высушивания.
ОПИСАНИЕ
Таблетки 1000 мг + 2,5 мг:

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от бледно-жёлтого до светло-жёлтого цвета, с надписями «2.5/1000» на одной стороне и «4222» на другой стороне, нанесёнными синими чернилами.
Таблетки 500 мг + 5 мг:
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-коричневого до коричневого цвета, с надписями «5/500» на одной стороне и «4221» на другой стороне, нанесёнными синими чернилами.
Таблетки 1000 мг + 5 мг:
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с надписями «5/1000» на одной стороне и «4223» на другой стороне, нанесёнными синими чернилами.
Фармакотерапевтическая группа:
гипогликемическое средство для перорального применения (дипептидилпептидазы 4 ингибитор + бигуанид).
Код АТХ: A10BD10


Фармакологические свойства
Фармакодинамика

Механизм действия
Комбоглиз Пролонг® объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов.
Саксаглиптин
В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.
Метформин
Метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.
Клиническая эффективность и безопасность
Саксаглиптин В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.
Сердечно-сосудистые исходы
В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5% ≤ HbA1c <12%. Пациенты были рандомизированы в две группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторов сердечно¬сосудистого риска.
Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР] 1,00; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89, 1,12). Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96, 1,27).


Фармакокинетика
Саксаглиптин
Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения максимальной концентрации (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг×ч/мл и 214 нг×ч/мл, а значения Cmax в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и Cmax саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.
При повторном применении препарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг саксаглиптина.
Метформин
Cmax метформина модифицированного высвобождения достигается в среднем за 7 часов. Степень абсорбции метформина из таблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и Cmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание
Саксаглиптин
После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Cmax саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения Cmax (Tmax) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми.
Метформин
После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения Cmax достигается в среднем через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 часов. AUC и Cmax метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют 0,6, 1,1, 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки, соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влиял на Cmax и Tmax метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывала одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.

ПОКАЗАНИЯ
Сахарный диабет 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля.


Способ применения и дозы Комбоглиз Пролонг таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг №28


Внутрь, один раз в сутки во время ужина. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.
Дозу следует подбирать индивидуально.
Обычно при терапии комбинированным препаратом, содержащим саксаглиптин и метформин, доза саксаглиптина составляет 5 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения является 500 мг один раз в сутки, ее можно повысить до 2000 мг один раз в сутки, что обеспечивается приемом 2 таблеток 2,5 мг/1000 мг, принятых 1 раз в сутки. Дозу метформина повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.
Не проводилось специальных исследований безопасности и эффективности препарата Комбоглиз Пролонг® у пациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных на Комбоглиз Пролонг®. Вносить изменения в терапию СД2 следует с осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови.
При совместном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (например, кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг один раз в сутки. Неактивные ингредиенты препарата Комбоглиз Пролонг® могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Так как саксаглиптин и метформин частично выводятся почками, а у пожилых больных вероятно снижение функции почек, то следует с осторожностью применять Комбоглиз Пролонг® у пожилых людей.
Саксаглиптин
Не отмечено различий в безопасности или эффективности препарата у пациентов в возрасте > 65 лет, > 75 лет и пациентов молодого возраста.
Метформин
Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточного количества пожилых пациентов для определения различий в ответе на терапию по сравнению с пациентами молодого возраста, хотя клинический опыт не установил различий в ответе у пожилых и пациентов молодого возраста. Как известно, метформин в значительной степени выводится почками, и поэтому существует риск развития серьёзных нежелательных явлений у пациентов с почечной недостаточностью. Комбоглиз Пролонг® следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Начальные и поддерживающие дозы метформина должны назначаться пациентам пожилого возраста с учетом возможного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна проводиться после внимательной оценки функции почек.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.


Противопоказания Комбоглиз Пролонг таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг №28


Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4;
Сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);
Применение совместно с инсулином (не изучено);
Врожденные непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Беременность, лактация;
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
Нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл [мужчины], ≥1,4 мг/дл [женщины] или снижен клиренс креатинина), в том числе обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией;
Острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания);
Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы;
Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
Серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
Нарушения функции печени;
Хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
Период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;
Соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза); у пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена); у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени в анамнезе.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
В связи с тем, что применение препарата Комбоглиз Пролонг® в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности.
Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения препарата Комбоглиз Пролонг® в грудное молоко, применение препарата в период лактации противопоказано.


Особые условия Комбоглиз Пролонг таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг №28


Побочное действие
Нежелательные реакции в исследованиях контроля гликемии при применении саксаглиптина в монотерапии и при добавлении к другим препаратам
Саксаглиптин
В Таблице 1 представлены нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг, и с большей частотой, чем в группе плацебо, по данным объединенного анализа 24-недельных исследований.
5 плацебоконтролируемых исследований, включенных в этот анализ, представляют собой два исследования монотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлением саксаглиптина к метформину, тиазолидиндионам или глибенкламиду. У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным явлением, отмеченным с частотой > 5%, и развивавшимся чаще, чем в группе плацебо.
По данным этого же объединенного анализа, нежелательные явления, отмеченные у > 2% пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг или саксаглиптин в дозе 5 мг, и развивавшиеся на > 1% чаще, чем в группе плацебо, включали синусит (2,9% и 2,6% по сравнению с 1,6%, соответственно), боль в животе (2,4% и 1,7% по сравнению с 0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2% и 2,3% по сравнению с 1,3%).
Частота развития переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет, соответственно, при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательного влияния саксаглиптина на костную ткань.
В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина не известна.
Нежелательные явления, связанные с совместным приемом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с СД2, ранее не получавших терапии, в исследованиях контроля гликемии Саксаглиптин
В Таблице 2 представлены нежелательные явления, отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥ 5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном, с активным контролем исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина у пациентов, ранее не получавших терапии.
У пациентов, получавших саксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в виде изначальной комбинированной терапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением, которое развилось у ≥ 5% пациентов в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо, соответственно, в исследовании добавления саксаглиптина к метформину; частота развития диареи составила 6,9% и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
Гипогликемия
Саксаглиптин
Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4%, 5,6% и 4,1%, соответственно, и 7,8%, 5,8% и 5%, соответственно, при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.
Реакции гиперчувствительности
Саксаглиптин
В ходе анализа пяти объединенных исследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица) отмечены у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни пациентов. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.
Показатели физиологических функций
Саксаглиптин
У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.


Передозировка
Саксаглиптин
При длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные, симптомов интоксикации не описано.
В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).
Метформин
Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в том числе прием более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с метформином не установлена. В 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Саксаглиптин
Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2B6, 2C9, и 3A4. Поэтому не ожидается влияния саксаглиптина на метаболический клиренс препаратов, в метаболизме которых участвуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин не является значимым ингибитором или индуктором P-gp.
Метформин
Некоторые препараты усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и изониазид). При назначении или отмене таких препаратов у пациента, принимающего Комбоглиз Пролонг®, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Степень связывания метформина с белками плазмы крови невелика, поэтому маловероятно, что он будет вступать во взаимодействие с препаратами, в значительной степени связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид (в отличие от производных сульфонилмочевины, которые в значительной степени связываются с белками сыворотки крови).
Индукторы изоферментов CYP3A4/5
Саксаглиптин
Рифампицин существенно понижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.
Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5


Особые указания
Лактоацидоз
Лактоацидоз - это редкое, серьёзное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.
У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в том числе вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких препаратов. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, у пациентов с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту пациента.
Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным КК), так как эти пациенты более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Начало развития лактоацидоза часто протекает незаметно и сопровождается неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, дыхательная недостаточность, повышенная сонливость, боль и дискомфорт в животе. Может отмечаться гипотермия, гипотония и резистентная брадиаритмия. Пациент должен немедленно сообщать обо всех указанных симптомах врачу. При обнаружении таких симптомов терапию метформином следует отменить, проводить мониторинг сывороточных электролитов, кетоновых тел, глюкозы крови, и если показано, рН крови, концентрации лактата и концентрации метформина в крови. Желудочно-кишечные симптомы, развивающиеся на поздней стадии терапии метформином, могут быть вызваны лактоацидозом или другим заболеванием.
Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка.
Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием препарата и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина.
Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время приема препарата Комбоглиз Пролонг®.
Печеночная недостаточность
Применение препарата Комбоглиз Пролонг® противопоказано у пациентов с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.
Оценка функции почек
До начала терапии препаратом Комбоглиз Пролонг® и, как минимум, ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекращать терапию препаратом Комбоглиз Пролонг® при появлении признаков почечной недостаточности.
Хирургические процедуры
Следует временно приостановить прием препарата Комбоглиз Пролонг® перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пищи и жидкости), и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.
Изменение в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым СД2
У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®, и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить препарат Комбоглиз Пролонг® и назначить другой гипогликемический препарат.
Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемию
Саксаглиптин
Производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.
Метформин
Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
Сопутствующая терапия, оказывающая влияние на функцию почек или распределение метформина
Следует с осторожностью применять сопутствующие препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ
При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию препаратом Комбоглиз Пролонг® до выполнения такой процедуры, воздержаться от приема препарата в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.
Гипоксические состояния
Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию препаратом Комбоглиз Пролонг®.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ
Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.




Инструкция по медицинскому применению в Государственном реестре лекарственных средств