Экорал капс. 25 мг №50 Тева (Чехия)

Состав Экорал капс. 25 мг №50

Торговое наименование препарата: Экорал
Международное непатентованное наименование: Циклоспорин

Лекарственная форма: капсулы

Состав:

Одна капсула содержит:	25 мг	50 мг	100 мг
Активное вещество:
Циклоспорин	25,00 мг	50,00 мг	100,00 мг
Вспомогательные вещества:
Спирт этиловый	39,90 мг	79,80 мг	159,60 мг
Макрогола глицерин гидроксистеарат	73,70 мг	147,40 мг	294,70 мг
Полиглицерил (3) олеат	82,70 мг	165,30 мг	330,70 мг
Полиглицерил (10) олеат	50,00 мг	100,00 мг	199,90 мг
D, L-(альфа) Токоферол	0,25 мг	0,50 мг	1,00 мг
Желатиновая оболочка одной капсулы состоит (мг):
Желатин	95,1 мг	222,2 мг	315,2 мг
Глицерол 85%	44,3 мг	103,8 мг	148,3 мг
Сорбитола раствор	8,6 мг	20,2 мг	28,7 мг
Железа оксид (желт.)	0,1 мг	0,8 мг	-
Железа оксид (коричневый)	-	-	0,7 мг
Титана диоксид	0,8 мг	0,5 мг	3,6 мг
Глицин	1,1 мг	2,5 мг	3,6 мг

Описание:
Дозировка 25 мг. Непрозрачные, желтые, 12,5x8 мм, мягкие, овальные желатиновые капсулы с изображением сдвоенного треугольника и "25 mg". Содержимое капсулы - прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.
Дозировка 50 мг. Непрозрачные, коричневато-желтые, 21x8 мм, продолговатые мягкие желатиновые капсулы с изображением сдвоенного треугольника и "50 mg"; Содержимое капсулы - прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.
Дозировка 100 мг. Непрозрачные, коричневые, 26x8 мм продолговатые, мягкие желатиновые капсулы с изображением сдвоенного треугольника и "100 mg". Содержимое капсул - прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство
Код ATX: L04AD01


Фармакодинамика
Экорал (циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид состоящий из 11 аминокислот и является мощным иммунодепрессивным средством.
На клеточном уровне циклоспорин подавляет образование и высвобождение лимфокинов включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо.
Циклоспорин не угнетает гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитарных клеток.


Фармакокинетика
После приема циклоспорина внутрь его максимальная концентрация в крови отмечается в интервале от 1 до 6 часов причем биодоступность его составляет в среднем 30 %(от 20 до 50%) и увеличивается при повышении дозы и продолжительности лечения. Абсорбция снижается после пересадки печени при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея рвота илеус).
Интенсивно связывается с белками и форменными элементами крови (концентрация в цельной крови в 2-9 раз выше чем в плазме). Связь с белками - 90 % (преимущественно с липопротеинами). Распределяется главным образом вне кровяного русла; присутствует в плазме 33-47 %; лимфоцитах - 4-9 % в гранулоцитах 5-12 % в эритроцитах - 41-58 %. Время достижения максимальной концентрации (ТСмах) в плазме - через 15-35 ч после перорального приема. Метаболизируется печенью ферментом Р450 3А в меньшей степени гастроинтестинальной системой почками. Выводится с желчью; почками - 6% введенной пероральной дозы. Выделяется с грудным молоком. Циклоспорин интенсивно метаболизируется с образованием 15 идентифицированных метаболитов.
Т½ (период полувыведения) - 19 часов у взрослых и 7 часов - у детей независимо от дозы или пути введения.

Показания
Трансплантация
Трансплантация солидных органов: предупреждение отторжения трансплантата после аллогенной трансплантации почки печени сердца легкого поджелудочной железы комплекса сердце - легкие. Лечение отторжения трансплантата у пациентов ранее получавших другие иммунодепрессивные средства.
Трансплантация костного мозга: предупреждение отторжения трансплантата после трансплантации костного мозга; профилактика и лечение реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ).
Показания не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит (активный угрожающий зрению увеит среднего и заднего участка глаза неинфекционной этиологии если обычная терапия не дает результат или приводит к тяжелым побочным реакциям); увеит Бехчета (с рецидивирующими приступами воспаления затрагивающего сетчатку).
Нефротический синдром: стероидзависимый и стероидорезистентный нефротический синдром обусловленный патологией клубочков такой как нефропатия минимальных изменений очаговый и сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит (с целью достижения и поддержки ремиссии а также для поддержки ремиссии вызванной глюкокортикостероидами что позволит отменить терапию глюкокортикостероидами).
Ревматоидный артрит: тяжелые формы ревматоидного артрита высокой активности в случае когда традиционно медленно действующие противоревматические лекарственные средства неэффективны или их применение невозможно.
Псориаз: тяжелые формы псориаза когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.
Атопический дерматит: тяжелые формы атопического дерматита когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Способ применения и дозы Экорал капс. 25 мг №50

Суточную дозу препарата Экорал следует делить на 2 приема. Приведенные ниже диапазоны доз для приема препарата Экорал внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови. На основании полученных результатов определяют величину дозы необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов. Капсулы препарата Экорал следует запивать водой и проглатывать целыми.
Из-за возможного взаимодействия с Р450-зависимой ферментной системой грейпфрут или грейпфрутовый сок не следует употреблять за один час перед приемом дозы препарата.
Трансплантация
При трансплантации солидных органов лечение препаратом Экорал должно быть начато за 12 часов до операции в дозе 10-15 мг/кг разделенной на два приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут (в 2 приёма).
В тех случаях когда препарат Экорал назначают в комбинации с глюкокортикостероидами а также в составе трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапий доза препарата может быть уменьшена даже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2 приёма) или скоррегирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в крови и динамики показателей безопасности (концентрации мочевины креатинина сыворотки крови и артериального давления).
При трансплантации костного мозга начальную дозу следует назначать за сутки до проведения операции. Суточная доза препарата Экорал должна составлять 125 мг/кг поделенная на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительнее 6 месяцев) после чего дозу циклоспорина постепенно снижают до нуля в течение 1 года.
Показания не связанные с трансплантацией
При эндогенном увеите для достижения ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях трудно поддающихся лечению доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью монотерапии препаратом Экорал то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить в комплексную терапию системные глюкокортикостероиды в суточной дозе 02- 06 мг/кг преднизолона (или другого глюкокортикостероидного препарата в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.
При нефротическом синдроме для достижения ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема) при условии нормальной функции почек. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 25 мг/кг/сут.
Если при применении одного препарата Экорал не удается достичь удовлетворительного эффекта особенно у стероидорезистентных больных то рекомендуется его комбинирование с пероральными глюкокортикоидами в низких дозах. Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь улучшения препарат Экорал следует отменить.
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена если позволяет переносимость но не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться 12-недельное лечение препаратом Экорал.
Для поддерживающей терапии доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.
Препарат Экорал можно назначать в комбинации с низкими дозами глюкокортикоидов и/или НПВС (нестероидных противовоспалительных препаратов). Препарат Экорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Экорал составляет 25 мг/кг/сут (в 2 приема) при этом дозу можно повышать до уровня лимитируемого переносимостью.
При псориазе по причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес терапии суточная доза может быть постепенно увеличена но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено если не был достигнут удовлеворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут или если эффективная доза отвечает установленным параметрам безопасности.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут то препарат Эко- рал можно отменить а последующий рецидив лечить повторным назначением данного препарата в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозы должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг/сут.
При атопическом дерматите по причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Диапазон рекомендуемой начальной дозы составляет 25-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 25 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь применяя изначально дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и если возможно то препарат следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс.
Несмотря на то что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов было показано что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.

Побочные эффекты
Многие побочные эффекты связанные с применением циклоспорина дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при применении по разным показаниям однако частота и степень тяжести побочных эффектов может варьировать. У пациентов после трансплантации из-за применения более высоких доз и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены чем у пациентов принимающих циклоспорин по показаниям не связанным с трансплантацией.
У пациентов получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию включающую циклоспорин повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной бактериальной грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний и реактивация полиомавирусной инфекции приводящей к развитию полиомавирус-ассоциированной нефропатии (ПВАН) (особенно связанной с вирусом ВК) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛЭП) (связанной с вирусом JC). Сообщалось о развитии тяжелых инфекционных заболеваний в ряде случаев с летальным исходом.
У пациентов получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию включающую циклоспорин повышается риск развития лимфом лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и продолжительности иммуносупрессивной терапии.
Частота развития побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1% но менее 10%; нечасто - не менее 01% но менее 1%; редко - не менее 001% но менее 01%; очень редко - 001% включая отдельные сообщения.
Инфекции: часто - инфекция верхних дыхательных путей инфекция нижних дыхательных путей в том числе бронхиолит инфекция мочевыводящих путей цитомегаловирусная инфекция; нечасто - сепсис герпетическая инфекция кандидозная инфекция.
Новообразования: редко - папиллома кожи базалиома плоскоклеточный рак кожи болезнь Боуэна лимфопролиферативные заболевания в том числе лимфома; очень редко - себорейный кератоз меланома.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия тромбоцитопения; редко - микроангиопатическая анемия гемолитикоуремический синдром.
Со стороны нервной системы: очень часто - тремор головная боль в том числе мигрень; часто - парестезии; нечасто - энцефалопатия судороги спутанность сознания дезориентация заторможенность психомоторное возбуждение нарушение сна нарушение зрения корковая слепота кома парезы мозжечковая атаксия; редко - моторная полинейропатия; очень редко - отек диска зрительного нерва в том числе отек соска зрительного нерва вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления (АД).
Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия тошнота рвота боль в животе диарея гиперплазия десен; нечасто - нарушение функции печени (повышение активности "печеночных" трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови); редко - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - гипертрихоз; нечасто - аллергическая кожная сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы миалгия; редко - мышечная слабость миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек.
Со стороны мочеполовой системы: редко - дисменорея гинекомастия.
Лабораторные показатели: очень часто - гиперлипидемия; часто - гиперхолестеринемия гиперурикемия гиперкалиемия гипомагниемия; редко - гипергликемия.
Прочие: часто - усталость; нечасто - увеличение массы тела отек.

Противопоказания Экорал капс. 25 мг №50

• повышенная чувствительность к компонентам препарата злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи ветряная оспа
• Herpes Zoster (риск генерализации процесса)
• выраженная недостаточность функции печени
• гиперкалиемия
• неконтролируемая гипертензия
• синдром мальабсорбции
• инфекционные заболевания в острой фазе.

Беременность и лактация
Опыт применения циклоспорина у беременных женщин ограничен. У беременных женщин перенесших трансплантацию и принимающих иммуносупрессивные препараты в том числе циклоспорин повышается риск преждевременных родов (менее 37 недель). Имеется ограниченное число наблюдений за детьми вплоть до возраста 7 лет матери которых принимали циклоспорин во время беременности. Показатели функции почек и артериальное давление у этих детей были в пределах возрастной нормы. Однако нет сведений об эффективности и безопасности применения циклоспорина у беременных женщин поэтому не следует применять циклоспорин при беременности за исключением тех случаев когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует прекратить грудное вскармливание при необходимости применения циклоспорина.

Особые условия Экорал капс. 25 мг №50

Взаимодействие
Ниже перечислены лекарственные препараты для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым.
Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или цельной крови обычно за счет подавления или индукции ферментов принимающих участие в метаболизме циклоспорина в частности изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поскольку циклоспорин является ингибитором изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина при одновременном применении с циклоспорином возможно повышение концентрации препаратов являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или мембранного переносчика Р-гликопротеина.
Препараты снижающие концентрацию циклоспорина в плазме крови за счет ингибирования изофермента CYP3A4
Барбитураты карбамазепин окскарбазепин фенитоин нафциллин сульфадимидин для внутривенного введения рифампицин октреотид пробукол орлистат препараты содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) тиклопидин сульфинпиразон тербинафин бозентан.
Препараты повышающие концентрацию циклоспорина в плазме крови за счет ингибирования изофермента CYP3A4
Антибиотики макролиды (в основном эритромицин азитромицин и кларитромицин) кетоконазол флуконазол итраконазол вориконазол дилтиазем никардипин верапамил метоклопрамид пероральные контрацептивы даназол метилпреднизолон (высокие дозы) аллопуринол амиодарон холиевая кислота и ее производные ингибиторы протеазы ВИЧ иматиниб колхицин нефазодон.
Другие лекарственные взаимодействия
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами повышающими риск развития нефротоксического действия в том числе с аминогликозидами (гентамицин тобрамицин) амфотерицином В ципрофлоксацином ванкомицином триметопримом (+ сульфаметоксазол) нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (диклофенак напроксен сулиндак) мелфаланом Н2- гистаминовых рецепторов блокаторами (циметидин ранитидин) метотрексатом.
Следует избегать одновременного применения с такролимусом в связи с повышением риска развития нефротоксичности.
В случае одновременного применения с препаратами обладающим нефротоксическим действием необходимо тщательно контролировать показатели функции почек (в частности регулярно определять концентрацию креатинина в сыворотке крови). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу этого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Имеются отдельные сообщения о развитии существенного но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у пациентов перенесших трансплантацию при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например безафибрат фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек одновременное применение вышеуказанных лекарственных препаратов следует прекратить.
Одновременное применение с нифедипином может приводить к более выраженной гиперплазии десен чем при монотерапии циклоспорином. У пациентов с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином следует избегать одновременного применения нифедипина.
При одновременном применении с лерканидипином отмечается увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лерканидипином.
Циклоспорин является высокоактивным ингибитором Р-гликопротеина и может увеличивать концентрацию в плазме крови препаратов которые являются субстратом гликопротеина таких как алискирен. После одновременного применения циклоспорина и алискирена максимальная концентрация алискирена увеличивается примерно в 25 раза a AUC - в 5 раз. При этом фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не меняется. Обнаружено что одновременное применение с диклофенаком может значительно увеличивать биодоступность диклофенака с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при "первом прохождении" через печень. При одновременном применении с НПВП с менее выраженным эффектом "первого прохождения" (например ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается. НПВП с выраженным эффектом "первого прохождения" через печень (в том числе диклофенак) должны применяться в меньших дозах чем у пациентов не получающих циклоспорин.
Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина колхицина преднизолона ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и этопозида. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина в том числе развитие миопатии или нейропатии особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.
В литературе описаны случаи мышечной токсичности включая мышечную боль слабость миозит и рабдомиолиз при одновременном применении циклоспорина с ловастатином симвастатином аторвастатином правастатином и в редких случаях с флувастатином которые наблюдались в постмаркетинговый период. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных препаратов одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии а также у пациентов имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек включая почечную недостаточность вторичную по отношению к рабдомиолизу.
Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в клинических исследованиях в которых изучалось одновременное применение эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающие диуретики ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) ангиотензина II рецепторов антагонисты) или препаратами калия с целью предупреждения возможного развития выраженной гиперкалиемии. Циклоспорин может повысить концентрацию репаглинида и увеличить риск развития гипогликемии.
У пациентов перенесших трансплантацию при одновременном применении препаратов снижающих или повышающих биодоступность циклоспорина следует регулярно определять концентрацию циклоспорина и при необходимости проводить коррекцию дозы циклоспорина особенно на начальном этапе комбинированного лечения или в период его отмены.
У пациентов без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения так как для этих пациентов взаимосвязь концентрации в плазме крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью. При одновременном применении циклоспорина и препаратов повышающих его концентрацию частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение чем определение концентрации циклоспорина в плазме.
Пищевое взаимодействие
Применение циклоспорина на фоне употребления грейпфрутового сока и жирной пищи может сопровождаться повышением его биодоступности.
Во время лечения циклоспорином не следует проводить вакцинацию в связи с тем что эффективность живых ослабленных вакцин может быть снижена.


Передозировка
Данные по острой передозировке препаратом до настоящего времени отсутствуют и существует ограниченный опыт в отношении передозировки другими циклоспоринами.
Симптомы: нарушения функции почек которые вероятно обратимы и исчезнут при отмене препарата.
Лечение: по показаниям следует провести общие поддерживающие мероприятия. Препарат может быть выведен из организма только при помощи неспецифических мер включая промывание желудка поскольку циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.