Паклитаксел-Тева 6 мг/мл фл. 50 мл Фармахеми Б.В. (Нидерланды)

1 мл препарата содержит:

Действующее вещество:

Паклитаксел 6 мг;

Вспомогательные вещества:

Макрогола глицерилрицинолеат 527 мг, лимонная кислота безводная 2 мг, этанол абсолютный 396 мг (до 0,933 г, что эквивалентно 1 мл).

Рак яичников:

-        терапия первой линии в комбинации с противоопухолевыми препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;

-        терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы:

-        адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартной комбинированной химиотерапии;

-        терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;

-        терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем HER2;

-        терапия второй линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого:

-        терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом:

-        терапия второй линии.

Паклитаксел вводят внутривенно в виде инфузий.

Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами H₁‑ и H₂‑гистаминовых рецепторов, например:

-        доза 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Паклитаксел‑Тева

или

-        доза 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30–60 минут до введения препарата Паклитаксел‑Тева, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалента) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30–60 минут до введения препарата Паклитаксел‑Тева.

Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Паклитаксел‑Тева назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом Паклитаксел‑Тева следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Рак яичников

Терапия первой линии

-        1 раз в 3 недели: доза 175 мг/м² в виде 3‑часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины

или

-        1 раз в 3 недели: доза 135 мг/м² в виде 24‑часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.

Терапия второй линии (монотерапия)

-        1 раз в 3 недели: доза 175 мг/м² в виде 3‑часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Препарат Паклитаксел‑Тева вводится в дозе 175 мг/м² в виде 3‑часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4‑х курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия первой линии

Монотерапия: доза 175 мг/м² в виде 3‑часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Комбинированная терапия:

-        с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба — доза 175 мг/м² препарата Паклитаксел‑Тева в виде 3‑часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба — сразу же после введения последующих доз трастузумаба;

-        с доксорубицином (50 мг/м²): через 24 часа после введения доксорубицина — доза 220 мг/м² препарата Паклитаксел‑Тева в виде 3‑часовой инфузии каждые 3 недели.

Терапия второй линии

Доза 175 мг/м² в виде 3‑часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких

Комбинированная терапия:

-        доза 175 мг/м² в виде 3‑часовой внутривенной инфузии, затем — препарат платины каждые 3 недели

или

-        доза 135 мг/м² в виде 24‑часовой инфузии, затем — препарат платины каждые 3 недели.

Монотерапия: доза 175 мг/м²–225 мг/м² в виде 3‑часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом

Терапия второй линии

Доза 135 мг/м² в виде 3‑часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели или доза 100 мг/м² внутривенно капельно в течение 3‑х часов каждые 2 недели (45–50 мг/м² в неделю).

В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:

-        снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;

-        применение препарата Паклитаксел‑Тева только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов — 75000/мкл;

-        при тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии — уменьшение дозы препарата Паклитаксел‑Тева на 25% при последующих курсах терапии;

-        при необходимости — назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г‑КСФ).

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III–IV степени) рекомендуется коррекция дозы препарата Паклитаксел‑Тева.

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица № 1. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции печени

^a Различия в концентрации билирубина между 3‑ и 24‑часовой инфузией обусловлены различиями в дизайне клинических исследований.

^b Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

ВГН — верхняя граница нормы.

Применение при нарушении функции почек

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились; на сегодняшний день недостаточно данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы.

Приготовление раствора для инфузий

Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы‑носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел‑Тева следует использовать оборудование, которое не содержит деталей из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ).

Пластификатор диэтилгексилфталат (ДЭГФ/DEHP), содержащийся в пластифицированном ПВХ, может высвобождаться при воздействии макрогола глицерилрицинолеата, который является вспомогательным компонентом препарата. Препарат Паклитаксел‑Тева следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм).

Если невскрытые флаконы с препаратом помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без перемешивания) по достижении комнатной температуры. Качество препарата при этом не ухудшается. Если раствор остается мутным или если отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить.

Применение препарата Паклитаксел‑Тева должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Поскольку во время введения возможна экстравазация препарата, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг области инфузии на предмет выявления признаков возможной инфильтрации.

Препарат Паклитаксел‑Тева следует применять в виде разбавленного раствора. Перед введением препарата больным должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, блокаторами H₁‑ и H₂‑гистаминовых рецепторов. Если препарат Паклитаксел‑Тева используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить препарат Паклитаксел‑Тева, а затем цисплатин.

Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности

Менее чем у 1% пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при лечении препаратом Паклитаксел‑Тева отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение АД.

При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата Паклитаксел‑Тева следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение; в таких случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.

Реакции в месте введения

Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24‑часовой инфузии, чем при 3‑часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7–10 дней после нее. Следует избегать внутриартериального введения паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдались тяжелые тканевые реакции.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м² и препарата Паклитаксел‑Тева в дозе 175 мг/м² в виде 3‑часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении препарата Паклитаксел‑Тева в дозе 135 мг/м² в виде 24‑часовой инфузии, т. е. длительность инфузии оказывает более существенное влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза.

У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.

У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации препарат Паклитаксел‑Тева + цисплатин по сравнению с монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались, как наиболее частые осложненные инфекции.

У пациентов с иммуносупрессией, пациентов с ВИЧ‑инфекцией и пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100000/мкл отмечалось по меньшей мере один раз за все время терапии препаратом Паклитаксел‑Тева; иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл.

Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой препарата Паклитаксел‑Тева и схемой введения.

При применении препарата Паклитаксел‑Тева необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат больным с содержанием нейтрофилов менее 1500/мкл и менее 1000/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения препаратом Паклитаксел‑Тева, при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом — на 25%).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Снижение, повышение АД и брадикардия, наблюдающиеся во время введения препарата Паклитаксел‑Тева, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение АД и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3‑х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений реполяризации таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистолия. В тяжелых случаях лечение препаратом Паклитаксел‑Тева следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата.

Если препарат Паклитаксел‑Тева используется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

Были отмечены случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости при лечении препаратом Паклитаксел‑Тева. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости больным следует назначать соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ‑мониторингом сердечно-сосудистой системы.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении препаратом Паклитаксел‑Тева часто отмечались периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Часто наблюдались случаи парестезии и гиперестезии. При отмеченной тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы на 20% при последующих курсах лечения (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25%). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии препаратом Паклитаксел‑Тева. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения препарата Паклитаксел‑Тева.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате Паклитаксел‑Тева.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24‑часовой инфузии, чем при 3‑часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, получающих препарат Паклитаксел‑Тева в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой группу риска, связанную с выраженностью побочных эффектов, особенно миелосупрессии 3–4 степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы препарата.

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел‑Тева и, по крайней мере, в течение 3‑х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Информация о лечении препаратом пациентов с исходным тяжелым холестазом отсутствует. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени терапия паклитакселом запрещена.

Вакцинация

При совместном применении препарата Паклитаксел‑Тева и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения препарата Паклитаксел‑Тева. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел‑Тева может привести к развитию тяжелых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен.

Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.

Фертильность

Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения препарата Паклитаксел‑Тева, пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии препаратом Паклитаксел‑Тева и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин, может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Паклитаксел‑Тева содержит этанол, поэтому в период лечения следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами.

Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата Паклитаксел‑Тева может также оказывать негативное воздействие на способность к концентрации внимания.